新聞動(dòng)態(tài)
相變溫度被定義為誘導(dǎo)脂質(zhì)物理狀態(tài)從有序凝膠相到無(wú)序液晶相的變化所需的溫度，其中烴鏈完全延伸并緊密堆積，其中烴鏈?zhǔn)请S機(jī)定向的和流動(dòng)的[1,2]。有幾個(gè)因素直接影響相變溫度，包括烴鏈長(zhǎng)度、不飽和度、電荷和頭基種類。隨著烴鏈長(zhǎng)度的增加，范德華相互作用變得更強(qiáng)，需要更多的能量來(lái)破壞有序堆積，因此相變溫度增加。同樣，在?；幸腚p鍵會(huì)使鏈發(fā)生扭結(jié)，在更低的溫度下就能產(chǎn)生有序的堆積排列。
當(dāng)開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品、工藝或方法時(shí)，控制脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度可能是有用的。如果選擇高相變溫度脂質(zhì)，脂質(zhì)囊泡一直處于凝膠相，不會(huì)發(fā)生泄漏。相反，當(dāng)脂質(zhì)的相變溫度處于系統(tǒng)的起始溫度和結(jié)束溫度之間，脂質(zhì)在經(jīng)過(guò)相變的時(shí)候，囊泡變得容易滲漏，其包裹的物質(zhì)能夠釋放出來(lái)。此外，還應(yīng)考慮脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度如何影響加工步驟。當(dāng)需要過(guò)濾時(shí)，使用高相變溫度的脂質(zhì)可能會(huì)帶來(lái)一些技術(shù)問(wèn)題。
含有脂質(zhì)的藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性或保質(zhì)期可能會(huì)明顯受到制劑中的脂質(zhì)種類的影響。通常，化合物不飽和度越高，產(chǎn)品越容易被氧化，產(chǎn)品的保質(zhì)期越短。來(lái)源自生物（如雞蛋、牛或大豆）的脂質(zhì)通常含有大量的多不飽和脂肪酸，其內(nèi)在穩(wěn)定性不如飽和脂肪酸。雖然飽和脂質(zhì)在抗氧化方面穩(wěn)定性較強(qiáng)，但它們也具有高得多的相變溫度，導(dǎo)致在配方中存在其他困難。如果脂肪酸的不飽和度是必須的，那么盡可能使用較低的不飽和度的脂肪酸。在大多數(shù)情況下，油酸（18:1，順式D9）足以滿足不飽和的需要，并且由于油酸是單不飽和的，比多不飽和脂肪酸穩(wěn)定得多。
水解降解引起的穩(wěn)定性問(wèn)題是脂質(zhì)產(chǎn)品的一個(gè)普遍問(wèn)題。藥品的水性制劑往往不太穩(wěn)定，因?yàn)榇罅克拇嬖跁?huì)導(dǎo)致脂質(zhì)制劑的快速水解降解[3,4,5]。這種水解取決于幾個(gè)因素，包括pH[3]、溫度[3,5]、緩沖物質(zhì)[5]、離子強(qiáng)度、?；滈L(zhǎng)度、磷脂頭基[4]以及聚集狀態(tài)[4]。關(guān)于這些因素的探討總結(jié)也可以參考其他文獻(xiàn)[6]。有學(xué)者已經(jīng)表明，這種水解可能是由于水滲透到膜中。Simon和McIntosh[7]通過(guò)X射線衍射和比電容測(cè)量測(cè)定了由磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰乙醇胺（PE）/膽固醇構(gòu)建的膜中的水的滲透深度。在PE膜中，水滲透到更深的羰基附近，而在含有膽固醇的PE膜中的水只滲透到甘油主鏈。這表明膽固醇能在穩(wěn)定脂膜水解方面發(fā)揮作用。
多年來(lái)，讓膜維持穩(wěn)定一直是研究的主題。這項(xiàng)研究的主要目的是穩(wěn)定干粉形式的完整脂質(zhì)體，使其在重建時(shí)保留其捕獲的內(nèi)容物。最近，脂質(zhì)制劑已經(jīng)使用碳水化合物進(jìn)行穩(wěn)定[8,9]。碳水化合物對(duì)脂質(zhì)膜具有穩(wěn)定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的頭部區(qū)域，并將水從該區(qū)域排出。在干的脂質(zhì)制劑中，這將有助于維持“水合”脂質(zhì)膜并保持脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的完整性。如果這是真的，那么在水性環(huán)境中，碳水化合物仍然可以進(jìn)入這個(gè)區(qū)域并取代水。這將傾向于使膜穩(wěn)定以避免其水解。
許多生物膜的表面帶有凈負(fù)電荷，這通常是由陰離子磷脂賦予的。主要的天然陰離子磷脂是磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）和心磷脂。一些細(xì)菌也含有磷脂酰甘油（PG）。電荷可以為膜提供特殊的功能。例如，凝血級(jí)聯(lián)的幾個(gè)步驟需要脂質(zhì)膜。蛋白質(zhì)聚集體在血小板表面的組裝需要帶負(fù)電的膜表面。對(duì)于凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，它不僅需要負(fù)電荷的表面，而且對(duì)脂質(zhì)有一定的特異性要求，僅限于磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酸（PA）[10]。雖然，凝血蛋白與PG或PI的結(jié)合跟其與PS或PA的結(jié)合一樣緊密，但活性卻下降很多。因此，在某些體系中，不僅需要滿足電荷的要求，還必須要求特定的脂質(zhì)。
在許多情況下，單個(gè)類型脂質(zhì)不能產(chǎn)生特定系統(tǒng)所需的理化性質(zhì)，或不能充分模擬其擬替代或復(fù)制的自然系統(tǒng)。對(duì)于這些問(wèn)題，考慮由兩種或多種脂質(zhì)組成的復(fù)雜脂質(zhì)混合物，該組合物設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生或再現(xiàn)特定的電荷比、不飽和度、相變溫度或生物功能。為了重現(xiàn)天然腦組織提取物的功能，發(fā)現(xiàn)合成脂質(zhì)PE:PS:PC的比例為5:3:2（wt%）時(shí)，可以達(dá)到令人滿意的效果[11]——這一結(jié)果也展示出大多數(shù)腦組織中的普遍磷脂組成。此外，許多過(guò)去含有粗制腦提取物的市售凝血試劑正在被合成脂質(zhì)混合物所取代。這種替代混合物具有諸多的優(yōu)點(diǎn)：由于缺乏生物提取物中的多不飽和脂肪酸，穩(wěn)定性得到提高；另外，脂質(zhì)混合物的可重復(fù)性也得到提高。在樣品制備的時(shí)候，多種類型脂質(zhì)的混合也不需要太多的精力。如果脂質(zhì)試劑的量足夠多，脂質(zhì)供應(yīng)商根據(jù)用戶的規(guī)格進(jìn)行預(yù)混合，并提供現(xiàn)成的產(chǎn)品。
膽固醇是一種廣泛存在于生物系統(tǒng)中的膜成分，具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性、彈性和滲透性的獨(dú)特作用。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)嵌入膜中時(shí)，它實(shí)際上填補(bǔ)了其他脂質(zhì)物質(zhì)不完美組裝造成的缺口。膽固醇在模型膜中的作用基本相同。不幸的是，膽固醇在用于人體藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)某些問(wèn)題。適用于臨床應(yīng)用的高純度膽固醇來(lái)源并不廣泛。市面上可買到的大多數(shù)膽固醇來(lái)源于雞蛋或羊毛油脂（綿羊來(lái)源）。由于潛在的病毒污染，這些動(dòng)物來(lái)源可能不適合用于人類藥物。此外，膽固醇很容易被氧化，這給脂質(zhì)類藥物產(chǎn)品帶來(lái)了穩(wěn)定性問(wèn)題[12]。其中一些氧化副產(chǎn)物在生物系統(tǒng)中往往相當(dāng)有毒。氧化產(chǎn)物有25-羥基膽固醇、7-羰基膽固醇、7a-和7β-羥基膽固醇、膽甾烷-3β、5a、6β-三醇以及5-和7-氫過(guò)氧化物[13]。這表明，動(dòng)脈粥樣硬化研究的結(jié)果可能是不明確的，因?yàn)榭赡艽嬖诖罅垦趸薮肌?/span>
磷脂有兩種基本來(lái)源：化學(xué)合成和動(dòng)物組織提取。動(dòng)物組織提取的磷脂通常來(lái)源于雞蛋或牛。對(duì)于臨床應(yīng)用，考慮到穩(wěn)定性問(wèn)題和病毒或蛋白質(zhì)污染的可能性，這種動(dòng)物來(lái)源的磷脂都不適合。美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)布一則公告，將牛組織的來(lái)源限制在被證明沒(méi)有“瘋牛病”（BSE，牛海綿狀腦病）的國(guó)家和動(dòng)物。美國(guó)的牛沒(méi)有被證明是無(wú)瘋牛病的，不能用來(lái)生產(chǎn)藥品。雞蛋來(lái)源目前不受限制，但藥品可能需要額外的病毒污染檢測(cè)。不管監(jiān)管問(wèn)題如何，動(dòng)物組織提取的磷脂相對(duì)于合成磷脂而言，已經(jīng)喪失了優(yōu)勢(shì)。況且，由于多不飽和脂肪酸的存在，它們本質(zhì)上不太穩(wěn)定。另外，在大多數(shù)情況下，合成磷脂的生產(chǎn)成本與動(dòng)物組織提取的磷脂相差不大，甚至更低。
此外，合成脂質(zhì)因?yàn)樵系膩?lái)源不同，也不一定完全相等。合成脂質(zhì)可以由甘油制備，也可以由甘油-3-磷酸膽堿（GPC）制備。而后一種情況因?yàn)镚PC來(lái)源于植物或動(dòng)物，有時(shí)被稱為半合成磷脂。甘油衍生的磷脂需要合成手性中心，這可能導(dǎo)致最終產(chǎn)物中存在手性異構(gòu)體雜質(zhì)。使用來(lái)源于動(dòng)物的GPC制備的脂質(zhì)可能遭受與上述相同的病毒和蛋白質(zhì)污染問(wèn)題，不過(guò)GPC的典型植物來(lái)源是大豆卵磷脂，當(dāng)然它也可以化學(xué)合成。
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本文翻譯自 Burgess, SW, Moore, JD, and Shaw, WA, Handbook of Nonmedical Applications of Liposome: From Design to Microreactors, Vol. 3, Y. Barenholz & D. Lasic, Eds., CRC Press, Ann Arbor, 1996, 5.
